Il processo di Cleaning validation
La finalità della cleaning validation è verificare che le procedure di pulizia di un impianto e delle attrezzature garantiscano che non si verifichi una contaminazione. La cleaning validation rientra nell’Annex 15 delle GMP europee.
Le contaminazioni possono essere di questo tipo:
- Fisiche: elementi esterni (capelli, mosche…)
- Chimiche: residui di lavorazioni precedenti, detergenti, prodotti di degradazione (sostanze come principi attivi o eccipienti che, per vari motivi, degradano e possono diventare più o meno tossiche della sostanza originale)
- Biologiche: funghi, batteri, endotossine…
La cleaning validation non va confusa con la cleaning verification. La cleaning verification è una verifica on timing per poter continuare a produrre in mancanza di una cleaning validation. La cleaning verification si compie attraverso un’analisi di tamponi che attesta la pulizia delle attrezzature in quel determinato momento. La cleaning verification nel lungo termine porta un aumento dei costi e dei tempi (servono tamponi e analisi ad ogni fine produzione).
Come si svolge la cleaning validation
Il primo aspetto da considerare è che la cleaning validation deve valutare le attrezzature e i relativi processi nel loro insieme.
Gli step della cleaning validation
PROTOCOLLO
Il protocollo deve contenere le seguenti informazioni
- Descrizione accurata delle attrezzature, possibilmente con documentazione fotografica o schede tecniche.
- Descrizione della/e procedura/e di pulizia.
- Descrizione dei punti di campionamento. La scelta dei punti di campionamento deve essere fatta in modo razionale, ovvero individuando le zone critiche dove possono verificarsi contaminazioni e dove la pulizia può essere meno efficace. Per individuare questi punti si possono usare anche dei liquidi traccianti. La scelta dei punti deve essere spiegata e motivata.
- Descrizione delle tecniche di campionamento (rinsing o swabbing). Nel rinsing si analizza un campione del risciacquo finale della procedura di pulizia. Con lo swabbing si procede a tamponare la superficie sottoposta a pulizia. Il dato di contaminazione va rapportato alle dimensione dell’impianto che vanno o che potenzialmente potrebbero andare a contatto con il prodotto. In pratica il dato che emerge dal tampone swabbing fatto su una superficie, ad esempio, di 10 cm X 10 cm, va rimodulato sull’intera dimensione dell’attrezzatura.
Altra aspetto che va tenuto in considerazione, per quel che riguarda la tecnica di campionamento, è il dimostrare con quale efficacia si rileva il grado di contaminazione. Questo lo si può dedurre attraverso un test analitico che dimostra la capacità di recovery. Se ad esempio sporchiamo volutamente una superficie con un volume 100 di una determinata sostanza inquinante, la prova di campionamento potrà dirci quanto volume siamo in grado di rilevare con il metodo utilizzato. Se il nostro test ne rileva 50, io sarò in grado di affermare che il mio recovery è del 50%. Normalmente si dovrebbe raggiungere un minimo del 60%, in caso contrario il recovery viene considerato poco attendibile e bisogna cambiare il metodo. Questa parte sull’efficacia del campionamento va inserita nel protocollo ma spesso i test di recovery sono inseriti nel processo di convalida del metodo analitico usato dal controllo qualità. Quindi nel protocollo si fa spesso riferimento alla convalida del metodo analitico. I campionamenti vanno analizzati subito perché sono soggetti a rapida degradazione. - Descrizione dei prodotti utilizzati: se la procedura di lavaggio è senza detergente la situazione si semplifica in quanto la matrice dei prodotti utilizzata i rischi collegati ai principi attivi, agli eccipienti e ai prodotti di degradazione. Ogni sostanza ha un limite di accettazione, il PDE, che è la dose giornaliera di una determinata sostanza che una persona può assumere ogni giorno senza correre rischi. Il PDE non è un valore fisso ma va calcolato rapportandolo ad altre variabili quali, ad esempio, età e peso della persona che potrebbe assumere quella sostanza. In tutti questi casi si ragiona sempre con la logica del worst case, ovvero dello scenario peggiore.
- Descrizione della procedura di asciugatura. L’asciugatura è importante dal punto di vista microbiologico, lasciandolo bagnato o umido c’è il rischio di dar inizio a contaminazioni. Tuttavia, l’asciugatura può invalidare il campionamento e in fase di convalida si preferisce fare il campionamento prima dell’asciugatura. In certi casi l’asciugatura può (nel microbiologico) aiutare il processo di pulizia, se ad esempio utilizzo aria calda 120° gradi abbatterò eventuali micro organismi rimasti.
- Holding time di pulito. Ovvero il periodo successivo al lavaggio entro il quale la pulizia delle attrezzature è mantenuta. In poche parole, entro quanti giorni, finito il lavaggio, posso utilizzare l’attrezzatura senza dover far nulla. Per stabilire questa durata si fanno delle prove di campionamento.
- Dirty holding time. Per quanto tempo posso lasciare le attrezzature sporche sapendo che riuscirò a pulire in modo ottimale.
- Campagne con gli stessi prodotti (per campagna si intende una produzione di diversi lotti con le stesse caratteristiche: principi attivi, dosaggi…): se determinate attrezzature lavorano sempre e solo lo stesso prodotto posso procedere, ad esempio, a lavaggi rapidi. Questa scelta deve però essere suffragata da uno studio che attesti come, così facendo, non si creino problemi di contaminazione.
RILEVAMENTI E ANALISI
Non vi è un numero specifico di lotti dopo il quale effettuare le verifiche, si parla di un “numero adeguato”, generalmente 3 viene considerato accettabile.
L’analisi microbiologica necessità di 5 giorni di incubazione per ottenere i risultati completi. Risultati preliminari si hanno anche dopo 2 o 3 giorni ma devono poi essere confermati e dipende dai microrganismi che ci sono (le varie tipologie hanno terreni di coltura diversi che richiedono fasi di preparazione ed incubazione diversi).
L’analisi chimica (HPLC – Cromatografia liquida ad alta prestazione) fornisce i risultati nell’arco di un giorno ma bisogna poi rielaborare questi risultati.
REPORT
I risultati delle verifiche vanno inseriti in un report. Se i risultati sono conformi tutto bene, nel caso di risultati non conformi si procede all’analisi.
La non conformità va analizzata e si apre l’azione correttiva.
- Lavaggio fatto male. Ad esempio, se si individua il problema sempre nello stesso punto bisognerà valutare di modificare la procedura per migliorare la pulizia di quella parte dell’attrezzatura.
- Campionamento fatto male. In questo caso spesso si verificano dati non conformi senza una logica precisa, in punti differenti. Il più delle volte si tratta di campionamenti svolti in modo non corretto (tampone che sfiora parti esterne come, ad esempio, un pavimento) oppure differenza nella pressione del tampone (nello swabbing). Per questo sarebbe preferibile che a fare i campionamenti sia sempre la stessa persona e, comunque, sia formata. Spesso lo si fa fare al personale del Controllo Qualità che è più attento a questi aspetti. Va verificato il punto e come si è rilevato il campione.
Quando tutto è conforme si dichiara che la procedura garantisce una corretta pulizia e si può cominciare a produrre.
Sostituzioni di parti dell’attrezzatura o di detergenti
Se si sostituisce una parte dell’attrezzatura in modalità like for like, la cleaning validation resta valida, ma va fatta la verifica della pulizia iniziale (perché arriva dalla fabbrica) e una verifica microbiologica.
Se invece aggiungo una nuova parte nel treno delle attrezzature bisogna rifare la cleaning validation. La validation va fatta sul componente nuovo e i risultati aggiunti a quelli del resto della attrezzatura (viene eseguito un ricalcolo con rivalutazione generale dello stato di convalida e si controlla che il nuovo elemento non faccia uscire il risultato globale dal limite previsto).
Modifica dei prodotti lavorati o dei detergenti utilizzati per la pulizia
Se modifico i prodotti lavorati dall’attrezzatura o i detergenti utilizzati per il lavaggio devo aggiornare la matrice e, se il prodotto che inserisco è meno pericoloso di quello che sostituisco, allora la cleaning resta valida. In caso contrario devo rifare la cleaning validation.
Esempio: devo fare la produzione di un nuovo farmaco, faccio produzione, campionamento e analisi. Mentre aspetto i risultati faccio una cleaning verification per poter procedere con la produzione di altri lotti. Se questi altri lotti sono di prodotti già verificati nella cleaning, non devo fare nulla dopo la loro normale produzione e successivo lavaggio.
Notare bene: a volte lo stesso treno di macchine può avere diverse procedure di lavaggio a seconda delle produzioni realizzate. Possono esserci produzioni che hanno bisogno di detergenti di lavaggio acidi e altre che necessitano di detergenti basici, per cui ci saranno procedure differenti e tutte dovranno essere opportunamente verificate.
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