Le processus de Cleaning validation
L’objectif du cleaning validation est de vérifier que les procédures de nettoyage d’une installation et des équipements garantissent l’absence de contamination. La cleaning validation fait partie de l’annexe 15 des GMP européennes.
La contamination peut être de ce type:
- Physique : éléments extérieurs (cheveux, mouches…)
- Chimique : résidus des traitements précédents, détergents, produits de dégradation (substances telles que les principes actifs ou les excipients qui, pour diverses raisons, se dégradent et peuvent devenir plus ou moins toxiques que la substance originale).
- Biologiques : champignons, bactéries, endotoxines…
La cleaning validation ne doit pas être confondue avec la cleaning verification. La cleaning verification est une vérification ponctuelle pour pouvoir continuer la production en absence de la cleaning validation. La cleaning verification s’effectue par l’analyse d’un tampon qui atteste la propreté des équipements à un moment bien déterminé. La cleaning verification entraîne à long terme une augmentation des coûts et du temps (des tampons et des analyses sont nécessaires à chaque fin de production).
Comment se déroule la cleaning validation
Le premier aspect à considérer est que la cleaning validation doit évaluer les équipements et leurs processus dans leur ensemble.
Les étapes de la cleaning validation
PROTOCOLE
Le protocole doit contenir les informations suivantes
- Description précise des équipements, avec éventuellement une documentation photographique ou des fiches techniques.
- Description de la/les procédure/s de nettoyage.
- Description des points d’échantillonnage. Le choix des points d’échantillonnage doit être fait de manière rationnelle, c’est-à-dire en identifiant les zones critiques où une contamination peut se produire et où le nettoyage peut être moins efficace. Pour déterminer ces points, on peut également utiliser des liquides traceurs. Le choix des points doit être expliqué et justifié.
- Description des techniques d’échantillonnage (rinsing o swabbing). Durant le rinsing, un échantillon du rinçage final de la procédure de nettoyage est analysé. Le swabbing permet de tamponner la surface à nettoyer. Le chiffre de la contamination doit être lié aux dimensions de la plante qui est ou pourrait être en contact avec le produit. En pratique, la donnée de l’écouvillon swabbing réalisée sur une surface de, par exemple, 10 cm X 10 cm, doit être remodelée sur toute la taille de l’équipement.
Un autre aspect à prendre en considération, en ce qui concerne la technique d’échantillonnage, est de démontrer l’efficacité de la détection du degré de contamination. Cela peut être déduit d’un test analytique qui démontre la capacité de récupération. Si, par exemple, nous salissons volontairement une surface avec un volume 100 d’un certain polluant, le test d’échantillonnage sera en mesure de nous dire quel volume nous sommes capables de détecter avec la méthode utilisée. Si notre test en détecte 50, je pourrai dire que ma récupération est de 50%. Normalement, un minimum de 60% doit être atteint, sinon la récupération est considérée comme non fiable et la méthode doit être changée. Cette partie sur l’efficacité de l’échantillonnage devrait être incluse dans le protocole mais souvent les tests de récupération sont inclus dans le processus de validation de la méthode analytique utilisée par le contrôle de qualité. Par conséquent, la validation de la méthode d’analyse est souvent mentionnée dans le protocole. Les échantillons doivent être analysés immédiatement car ils sont sujets à une dégradation rapide. - Description des produits utilisés : Si la procédure de lavage est sans détergent, la situation est simplifiée car la matrice de produits utilisée présente les risques liés aux principes actifs, excipients et produits de dégradation. Chaque substance a une limite d’acceptation, la PDE, qui est la dose quotidienne d’une substance déterminée qu’une personne peut prendre chaque jour sans risque. La PDE n’est pas une valeur fixe mais doit être calculée en fonction d’autres variables telles que l’âge et le poids de la personne qui pourrait prendre la substance. Dans tous ces cas, la logique du pire scénario est toujours appliquée.
- Description de la procédure de séchage. Le séchage est important d’un point de vue microbiologique, car le laisser humide ou mouillé peut entraîner une contamination. Cependant, le séchage peut invalider l’échantillonnage et, dans la phase de validation, il est préférable d’échantillonner avant le séchage. Dans certains cas, le séchage peut (en termes microbiologiques) aider le processus de nettoyage, par exemple si j’utilise de l’air chaud à 120° degrés, je décompose les micro-organismes restants.
- Temps de maintien propre. Il s’agit de la période après le lavage pendant laquelle la propreté de l’équipement est maintenue. En bref, combien de jours après le lavage puis-je utiliser l’équipement sans devoir faire quoi que ce soit. Pour établir cette durée, des tests d’échantillonnage sont effectués.
- Dirty holding time. Pour combien de temps puis-je laisser les équipements sales en sachant que je serai en mesure de les nettoyer de manière optimale
- Campagnes avec les mêmes produits (une campagne est définie comme une production de plusieurs lots ayant les mêmes caractéristiques : principes actifs, dosages, etc.) : si certains équipements fonctionnent toujours et uniquement avec le même produit, je peux procéder, par exemple, à des lavages rapides. Ce choix doit toutefois être étayé par une étude montrant que cela ne crée pas de problèmes de contamination.
ENQUÊTES ET ANALYSES
Il n’y a pas de nombre spécifique de lots après lesquels effectuer des vérifications, on parle d’un « nombre adéquat », généralement 3 est considéré comme acceptable.
L’analyse microbiologique nécessite une période d’incubation de 5 jours pour obtenir des résultats complets. Des résultats préliminaires peuvent également être obtenus après 2 ou 3 jours, mais ils doivent ensuite être confirmés et dépendent des micro-organismes présents (les différents types ont des milieux de culture différents qui nécessitent des phases de préparation et d’incubation différentes).
L’analyse chimique (HPLC – High Performance Liquid Chromatography) fournit des résultats dans la journée mais ces résultats doivent ensuite être retraités.
RAPPORT
Les résultats des vérifications doivent être inclus dans un rapport. Si les résultats sont conformes, tout va bien, en cas de résultats non conformes, une analyse sera effectuée. Les raisons de la non-conformité peuvent être.
La non-conformité sera analysée et une action corrective sera engagée.
- Lavage mal fait. Par exemple, si le problème se trouve toujours au même endroit, envisagez de modifier la procédure pour améliorer le nettoyage de cette partie de l’équipement.
- Échantillonnage mal fait. Dans ce cas, les données non conformes apparaissent souvent sans une logique précise, à différents endroits. La plupart du temps, cela est dû à un échantillonnage incorrect (le tampon touche des parties externes comme par exemple le sol) ou à une différence de pression du tampon (lors de swabbing). C’est pourquoi il serait préférable que ce soit la même personne qui effectue l’échantillonnage et, en tout cas, qu’elle soit formée. Souvent, cela est fait par le personnel du contrôle de la qualité qui est plus attentif à ces aspects. Le point et la manière dont l’échantillon a été prélevé doivent être vérifiés.
Lorsque tout est conforme, on déclare que la procédure garantit un nettoyage correct et la production peut commencer.
Remplacement de pièces d’équipement ou de détergents.
Si une partie de l’équipement est remplacée en mode like for like, la cleaning validation reste valable, mais il faut faire la vérification initiale du nettoyage (parce qu’elle vient de l’usine) et une vérification microbiologique.
Par contre, si j’ajoute une nouvelle pièce dans le train des équipements, la cleaning validation doit être refaite. La validation doit être effectuée sur le nouveau composant et les résultats doivent être ajoutés à ceux du reste des équipements (un recalcul est effectué avec une réévaluation générale de l’état de validation et une vérification est faite pour s’assurer que le nouveau composant ne fait pas sortir le résultat global de la limite prévue)
Changement des produits traités ou des détergents utilisés pour le nettoyage
Si je change les produits traités par l’équipement ou les détergents utilisés pour le lavage, je dois mettre à jour la matrice, et si le produit que j’ajoute est moins dangereux que celui que je remplace, alors le nettoyage reste valable. Sinon, je dois refaire la cleaning validation.
Exemple : je dois produire un nouveau médicament, je m’occupe de la production, de l’échantillonnage et de l’analyse. Pendant que j’attends les résultats, je fais une vérification du nettoyage afin de pouvoir procéder à la production d’autres lots. Si ces autres lots sont des produits dont le nettoyage a déjà été vérifié, je ne dois rien faire après leur production normale et leur lavage ultérieur.
Attention : parfois, un même train de machines peut avoir des procédures de lavage différentes selon les productions réalisées. Il peut y avoir des productions qui ont besoin de détergents acides et d’autres qui ont besoin de détergents basiques, il y aura donc différentes procédures et elles devront toutes être correctement contrôlées.
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