Der Prozess der Reinigungsvalidierung
Der Zweck der Reinigungsvalidierung ist, zu überprüfen, ob die Reinigungsprozeduren einer Anlage und der Ausrüstung sicherstellen, dass keine Kontamination auftritt. Die Reinigungsvalidierung fällt unter Anhang 15 der europäischen GMP.
Die mögliche Kontaminationen sind:
- Physische: äußere Elemente (Haare, Fliegen…)
- Chemische: Rückstände aus früheren Prozessen, Reinigungsmittel, Abbauprodukte (Stoffe wie Wirk- oder Hilfsstoffe, die aus verschiedenen Gründen abgebaut werden und mehr oder weniger giftig als der ursprüngliche Stoff sein können)
- Biologische: Schimmelpilzen, Bakterien, Endotoxine…
Die Reinigungsvalidierung sollte nicht mit der Reinigungsüberprüfung verwechselt werden. Die Reinigungsüberprüfung ist eine rechtzeitige Verifizierung, um die Produktion fortsetzen zu können, wenn keine Reinigungsvalidierung vorliegt. Die Reinigungsüberprüfung erfolgt durch eine Tupferanalyse, die die Sauberkeit des Geräts zu einem bestimmten Zeitpunkt bescheinigt. Langfristig führt die Reinigungsüberprüfung zu einem Anstieg der Kosten und des Zeiten (Abstriche und Analysen sind am Ende eines jeden Produktionslaufs erforderlich).
Wie die Reinigungsvalidierung funktioniert
Der erste Aspekt, den es zu beachten gibt, ist, dass die Reinigungsvalidierung die Ausrüstung und ihre Prozesse als Gesamtheit bewerten muss.
Schritte der Reinigungsvalidierung
PROTOKOLL
Das Protokoll muss die folgenden Informationen enthalten:
- Exakte Beschreibung der Ausrüstung, eventuell mit Fotodokumentation oder Datenblättern
- Beschreibung des/der Reinigungsverfahren(s).
- Beschreibung der Probenahmestellen. Die Auswahl der Probenahmestellen muss rationell durchgeführt werden, d. h. es müssen kritische Bereiche identifiziert werden, in denen eine Kontamination auftreten kann und in denen die Reinigung weniger wirksam sein kann. Zur Identifizierung dieser Punkte können auch Markierungsflüssigkeiten verwendet werden. Die Auswahl der Punkte muss erklärt und begründet werden.
- Beschreibung der Probenahmetechniken (Spülung oder Abstrich). Bei der Spülung wird eine Probe der letzten Spülung des Reinigungsverfahrens analysiert. Beim Tupferverfahren wird die gereinigte Oberfläche mit einem Tupfer bearbeitet. Die Zahl der Verunreinigungen sollte sich auf die Größe der Anlage beziehen, die mit dem Produkt in Kontakt kommt oder kommen könnte. In der Praxis muss die Zahl, die sich aus dem Abstrich auf einer Fläche von, zum Beispiel, 10 cm x 10 cm, auf die gesamte Größe des Geräts umgerechnet werden
Ein weiterer Aspekt, der bei der Probenahmetechnik berücksichtigt werden muss, ist der Nachweis, wie effektiv der Grad der Kontamination erkannt wird. Dies lässt sich aus einem analytischen Test ableiten, der die Fähigkeit zur Recovery nachweist. Wenn wir zum Beispiel absichtlich eine Fläche mit einem Volumen von 100 eines bestimmten Schadstoffs beschmutzen, kann uns die Probenahmeprüfung sagen, wie viel Volumen wir mit der verwendeten Methode nachweisen können. Wenn unser Test 50 ergibt, kann ich sagen, dass meine Recovery bei 50 % liegt. Normalerweise sollte ein Minimum von 60 % erreicht werden, andernfalls gilt die Recovery als unzuverlässig und die Methode muss geändert werden. Dieser Teil über die Effizienz der Probenahme muss in das Protokoll aufgenommen werden, aber oft sind Recoverytest Teil des Validierungsprozesses, der von der Qualitätskontrolle verwendeten Analysemethode. Daher wird im Protokoll häufig auf die Validierung der Analysemethode verwiesen. Die Probenahmen sollten sofort analysiert werden, da sie sich schnell zersetzen können - Beschreibung der verwendeten Produkt: Wenn das Waschverfahren ohne Reinigungsmittel ist, wird die Situation vereinfacht, da die Produktmatrix verwendet die Risiken in Bezug auf Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Abbauprodukte berücksichtigt. Für jede Substanz gibt es eine Akzeptanzgrenze, die PDE, d. h. die Tagesdosis einer bestimmten Substanz, die eine Person täglich ohne Risiko einnehmen kann. Die PDE ist kein fester Wert, sondern muss in Abhängigkeit von anderen Variablen wie Alter und Gewicht der Person, die die Substanz wahrscheinlich einnimmt, berechnet werden. In all diesen Fällen wird immer die Worst-Case-Logik verwendet
- Beschreibung des Trocknungsverfahrens. Das Trocknen ist aus mikrobiologischer Sicht wichtig, denn wenn es nass oder feucht bleibt, kann es zu einer Kontamination kommen. Durch das Trocknen kann die Probenahme jedoch ungültig werden, und in der Validierungsphase ist es vorzuziehen, die Proben vor dem Trocknen zu entnehmen. In einigen Fällen kann das Trocknen (in der Mikrobiologie) den Reinigungsprozess unterstützen, z. B. wenn ich 120° heiße Luft verwende, werde ich die in der Probe verbliebenen Mikroorganismen abbauen.
- Saubere Haltezeit. Dies ist der Zeitraum nach dem Waschen, in dem die Sauberkeit der Geräte erhalten bleibt. Kurz gesagt, wie viele Tage nach dem Waschen kann ich das Gerät benutzen, ohne etwas tun zu müssen. Um diese Dauer zu bestimmen, werden Probeentnahmen durchgeführt.
- Schmutzige Haltezeit. Wie lange kann ich verschmutzte Geräte stehen lassen und sicher sein, dass ich sie optimal reinigen kann.
- Kampagnen mit denselben Produkten (unter Kampagne verstehen wir die Herstellung mehrerer Chargen mit denselben Merkmalen: Wirkstoffe, Dosierungen usw.): Wenn eine bestimmte Ausrüstung immer und nur das gleiche Produkt verarbeitet, kann ich, zum Beispiel, mit Schnellwäschen arbeiten. Diese Entscheidung muss jedoch durch eine Studie gestützt werden, die zeigt, dass dadurch keine Kontaminationsprobleme entstehen.
NACHWEIS UND ANALYSEN
Es gibt keine bestimmte Anzahl von Chargen, nach denen Überprüfungen durchgeführt werden sollten; wir sprechen von einer „angemessenen Anzahl“, im Allgemeinen werden 3 als akzeptabel angesehen.
Die mikrobiologische Analyse benötigt 5 Tage Inkubationszeit, um vollständige Ergebnisse zu erhalten. Vorläufige Ergebnisse können auch nach 2 oder 3 Tagen erzielt werden, müssen dann aber bestätigt werden und hängen von den vorhandenen Mikroorganismen ab (die verschiedenen Arten haben unterschiedliche Kulturmedien), die unterschiedliche Vorbereitungs- und Inkubationsphasen erfordern.
Die chemische Analyse (HPLC – High Performance Liquid Chromatography) liefert innerhalb eines Tages Ergebnisse, die dann aber nachbearbeitet werden müssen.
REPORT
Die Ergebnisse der Kontrollen sollten in einem Bericht festgehalten werden. Wenn die Ergebnisse konform sind, ist alles in Ordnung; im Fall von nicht konformen Ergebnissen, wird eine Analyse durchgeführt.
Nichtkonformitäten müssen analysiert und Korrekturmaßnahmen durchgeführt werden.
- Reinigung schlecht gemacht. Wenn das Problem zum Beispiel immer an der gleichen Stelle auftritt, sollten Sie das Verfahren ändern, um die Reinigung dieses Teils des Geräts zu verbessern.
- Schlecht durchgeführte Probenahme. In diesem Fall gibt es oft nicht konforme Daten ohne genaue Logik an verschiedenen Stellen. In den meisten Fällen handelt es sich um eine falsch durchgeführte Probenahme (der Tupfer berührt äußere Teile wie z. B. den Boden) oder einen unterschiedlichen Tupferdruck (beim Abstrich). Aus diesem Grund wäre es besser, wenn die Probenahme von ein und derselben Person durchgeführt würde, die geschult sein sollte. Häufig wird dies von Mitarbeitern der Qualitätskontrolle gemacht, die diesen Aspekten mehr Aufmerksamkeit widmen. Es sollte geprüft werden, an welcher Stelle und wie die Probe entnommen wurde.
Wenn alles in Ordnung ist, wird erklärt, dass das Verfahren eine korrekte Reinigung sicherstellt und die Produktion kann beginnen.
Austausch von Geräteteilen oder Reinigungsmitteln
Wenn ein Teil der Ausrüstung in like for like Weise ersetzt wird, bleibt die Reinigungsvalidierung gültig, aber die ursprüngliche Reinigungsüberprüfung (weil aus der Fabrik kommt) und eine mikrobiologische Überprüfung müssen durchgeführt werden.
Wenn ich hingegen ein neues Teil in den Gerätepark einfüge, muss die Reinigungsvalidierung wiederholt werden. Die neue Komponente muss validiert werden, und die Ergebnisse müssen zu denen der übrigen Ausrüstung hinzugefügt werden (es wird eine Neuberechnung mit einer allgemeinen Neubewertung des Validierungsstatus durchgeführt und es wird überprüft, ob das neue Element nicht dazu führt, dass das Gesamtergebnis den erwarteten Grenzwert überschreitet)
Wechsel der verarbeiteten Produkte oder der für die Reinigung verwendeten Waschmittel
Wenn ich die in der Ausrüstung verarbeiteten Produkte oder die zum Waschen verwendeten Reinigungsmittel ändere, muss ich die Matrix aktualisieren, und wenn das von mir hinzugefügte Produkt weniger gefährlich ist als das, das ich ersetze, dann bleibt die Reinigung gültig. Andernfalls muss ich die Reinigungsvalidierung erneut durchführen.
Beispiel: Ich muss ein neues Medikament herstellen, ich mache die Produktion, die Probenahme und die Analyse. Während ich auf die Ergebnisse warte, führe ich eine Reinigungsprüfung durch, um mit der Produktion weiterer Chargen fortzufahren. Wenn es sich bei diesen anderen Chargen um Produkte handelt, die bereits in der Reinigung überprüft wurden, muss ich nach der normalen Produktion und dem anschließenden Waschen nichts mehr tun.
Bitte beachten Sie, dass dieselbe Maschinenreihe je nach Produktion unterschiedliche Reinigungsverfahren haben kann. Es gibt Produktionen, die säurehaltige Waschmittel benötigen, und andere, die basische Waschmittel benötigen, so dass es unterschiedliche Verfahren gibt, die alle genau überprüft werden müssen.
Foto di Edward Jenner da Pexels