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Come si “dovrebbe svolgere” la convalida farmaceutica

Come si “dovrebbe svolgere” la convalida farmaceutica

Nell’ultimo incontro con il nostro Amministratore unico Fabio Giovanni Farneti, avevamo parlato della differenza tra convalida e collaudo nel settore farmaceutico, lasciandoci con questo quesito: “Ma se in una convalida, a differenza di un collaudo, si verificano solo le parti relative alla qualità del prodotto finale, come si fa a garantire di aver considerato tutto ciò che andava considerato?”. In pratica, se in una qualifica si fanno meno test di quelli previsti in un collaudo, non esiste il rischio di omettere delle verifiche importanti?

“Iniziamo con una piccola considerazione, è più semplice mascherare l’assenza di un albero in un piccolo giardino o in una grande foresta? Il fatto che un collaudo preveda di norma più test di una qualifica non significa necessariamente che queste verifiche (in fase di collaudo) siano quelle che servano realmente. Come abbiamo già detto gli scopi della convalida e del collaudo sono differenti”.

Ma perché in un collaudo non dovrebbero esserci le verifiche utili?

“In generale per chi produce un equipment la preoccupazione principale sta nel verificare che le performance produttive rispecchino le richieste del cliente. Capita sovente sentire che ciò che rallenta la macchina non è la macchina stessa ma sono tutti quei controlli che vanno a produrre scarti riducendo il rendimento produttivo. La capacità dei fabbricanti di cogliere le esigenze di un mercato così delicato e complicato come quello farmaceutico, in un mondo che si evolve molto rapidamente, è spesso insufficiente e a volte anacronistica. Anche le leggi non sempre aiutano, basti pensare che sino al 2006 la direttiva macchine considerava solo la sicurezza delle persone che avrebbero dovuto operare con la macchina senza prendere in considerazione, nei vari pericoli, gli utilizzatori dei prodotti realizzati dalle macchine stesse”.

E allora come si può effettuare una selezione efficace delle verifiche da effettuare?

“Non ci si può limitare a considerare solo l’ultima parte del processo. L’attività di Convalida, oltre alla qualifica, prevede altre fasi molto importanti”.

Qual è il giusto iter da seguire per la convalida farmaceutica?

“Intanto l’utilizzatore (l’azienda farmaceutica) deve preventivamente effettuare una valutazione dell’impatto GMP (Good Manufacturing Practice). Ogni modifica o nuovo acquisto dovrebbe essere valutato in modo da verificare se effettivamente richiede una convalida, e qui si apre un altro capitolo di cui parleremo in futuro. Nel caso in cui si stabilisse l’effettiva necessità della convalida, l’utilizzatore dovrebbe redigere le URS (User Requirement Specification)”.

Cosa sono le URS?

“La User Requirement Specification (URS) è un documento con un duplice scopo. Il primo è quello di fornire un capitolato d’acquisto del nuovo equipment, per poter effettuare la selezione del fornitore. Ma il suo uso non si esaurisce qui, al suo interno devono essere presenti i punti critici GMP che devono essere considerati nella convalida”.

Quindi è da qui che nasce la selezione delle verifiche corrette?

“In parte. La sezione GMP delle URS è il primo punto di partenza, ma da sola non sarebbe sufficiente. Nelle URS dovrebbero essere elencati i punti critici come una serie di difetti che l’utilizzatore vorrebbe evitare nei propri prodotti ed eventualmente le condizioni in cui dovrebbero essere considerate, ma non le soluzioni tecniche adottate per ridurre il rischio di tali difetti”.

Potrebbe farci un esempio?

“Se considerassimo l’acquisto di un’astucciatrice, una serie di difetti che vorremmo evitare potrebbero essere, ad esempio: impiego dell’astuccio corretto, impiego del prospetto corretto, presenza del prospetto all’interno dell’astuccio, completezza del prodotto all’interno dell’astuccio, corretta chiusura dell’astuccio. Queste sicurezze dovranno essere considerate durante le fasi di confezionamento produttive e non durante le fasi di: settaggio della macchina, di pulizia e di manutenzione. I prodotti non conformi e che, per malfunzionamento dell’equipment, non potrebbere essere garantiti nella loro conformità, dovranno essere scartati automaticamente. In questo esempio abbiamo fornito una lista dei punti critici GMP, le condizioni nelle quali devono essere analizzati e addirittura un suggerimento tecnico però, come è giusto che sia, non sono stati dati dettagli tecnici su come evitare che questi difetti accadono. È compito del fornitore dare informazioni tecniche su come l’equipment gestirà queste situazioni”.

Se l’utilizzatore fosse in possesso di una buona esperienza non potrebbe suggerire soluzioni?

“Si, ma il rischio è di sedimentarsi su soluzioni ormai superate. La tecnologia è in continua evoluzione e le soluzioni del passato non è detto che rimangano performanti col passare del tempo. È bene lasciare fare il proprio mestiere a chi ne ha la competenza, produrre il farmaco all’utilizzatore e costruire macchine al fornitore. Inoltre, il fornitore ha sicuramente una conoscenza migliore del proprio sistema, infatti da qui nasce la DQ”.

Cos’è la DQ?

“La Design Qualification (DQ) è la verifica della fase progettuale. Questa fase è la più ‘nuova’ e la meno compresa, ed è proprio da qui che si identificano le reali verifiche da effettuare”.

Perché è la fase meno compresa?

“Le fasi di IQ (Installation Qualification), OQ (Operational Qualification) e PQ (Performance Qualification) normalmente vengono gestite con la realizzazione di un documento per fase e un’attività in campo dove si testa l’equipment mediante le procedure descritte sui documenti, per la qualifica del progetto questo non vale. La qualifica del progetto dovrebbe dimostrare che il fornitore ha compreso i punti GMP da dover trattare presenti nelle URS, ha analizzato il proprio sistema individuando le parti di esso che contribuiscono a evitare i difetti GMP, ha fornito una valutazione del rischio residuo per ogni difetto GMP con le soluzioni adottate e infine ha dettagliato con precisione tali soluzioni. Come si può ben capire non si tratta di un solo documento che riporta procedure di qualifica”.

Quindi come si dovrebbe gestire questa fase?

“Per prima cosa il fornitore dovrebbe analizzare il proprio equipment andando a ricercare quali sono le parti che concorrono ad evitare i difetti GMP. Per ogni parte ne dovrebbe valutare l’efficacia fornendo una valutazione del rischio. Questa valutazione avviene mediante il documento di Analisi dei Rischi GMP. Parallelamente andrebbero scritte le specifiche dettagliate delle soluzioni adottate, normalmente raccolte nei documenti di specifica. Esistono diversi documenti di specifica che si possono impiegare in base alla complessità del sistema. Inoltre, l’evidenza documentata dei legami tra URS, analisi dei rischi e documenti di specifica dovrebbe avvenire tramite la Traceability Matrices (TM), ovvero una tabella dove si evidenzia la fase di qualifica del progetto. Questi 4 documenti andrebbero inviati all’utilizzatore per loro verifica e approvazione, considerando preventivamente fasi di revisione del progetto. Per la TM si potrebbe addirittura ipotizzare più fasi di avanzamento, ognuna per ogni fase di evoluzione del progetto, andando a riempire solo le parti relative alla fase, ad esempio la colonna delle URS per dimostrare la comprensione dei punti critici GMP, poi la colonna delle specifiche per fare vedere come si intende trattare il problema e così via dicendo, in pratica un documento molto vivo e discusso”.

Se capisco bene, ogni punto della matrice diventerà un elemento da qualificare?

“Esatto, è così che dovrebbero essere selezionate, identificate e motivate le verifiche. Le risposte giuste nascono dalle domande giuste. Se si vuole essere sicuri di aver verificato tutto ciò che andava verificato è necessario avere ben chiaro il perché si verifica. Il processo di convalida dovrebbe servire proprio a questo”.

Ho notato che nelle sue risposte ha utilizzato spesso il “si dovrebbe”. Esistono altre strade o ci sono altre ragioni?

“No, la strada corretta è questa non esistono altre strade! Ahimè, però la teoria è assai lontana dalla pratica, ma questa è tutta un’altra storia…”.

Photo by Simone van der Koelen on Unsplash