Wie die pharmazeutische Validierung „sollte“ durchgeführt werden
Bei der letzten Begegnung mit unserem Sole Administrator Fabio Giovanni Farneti sprachen wir über den Unterschied zwischen Validierung und Prüfung im pharmazeutischen Sektor und stellten uns folgende Frage: „Wenn bei einer Validierung, im Gegensatz zu einem Test, nur die Teile überprüft werden, die mit der Qualität des Endprodukts zusammenhängen, wie können Sie dann garantieren, dass Sie alles berücksichtigt haben, was berücksichtigt werden sollte? Besteht in der Praxis nicht die Gefahr, dass wichtige Prüfungen ausgelassen werden, wenn in einer Qualifikation weniger Tests durchgeführt werden als in einer Prüfung?
„Fangen wir mit einer kleinen Überlegung an: Ist es einfacher, das Fehlen eines Baumes in einem kleinen Garten oder einem großen Wald zu verdecken? Die Tatsache, dass eine Prüfung normalerweise mehr Tests als eine Qualifikation umfasst, bedeutet nicht unbedingt, dass diese Tests (während der Prüfung) diejenigen sind, die wirklich benötigt werden. Wie wir bereits gesagt haben, sind die Zwecke der Validierung und des Testens unterschiedlich.“
Warum sollte es keine nützlichen Kontrollen in einem Test geben?
“Im Allgemeinen geht es den Herstellern von Equipment vor allem darum, zu überprüfen, ob die Produktionsleistung den Anforderungen des Kunden entspricht. Oft hat man das Gefühl, dass nicht die Maschine selbst, sondern all die Kontrollen, die zur Produktion von Ausschuss führen, die Produktionsleistung vermindern, die Maschine verlangsamen. Die Fähigkeit der Hersteller, die Bedürfnisse eines so delikaten und komplizierten Marktes wie des pharmazeutischen Marktes in einer sich sehr schnell entwickelnden Welt zu verstehen, ist oft unzureichend und manchmal anachronistisch. Selbst Gesetze helfen nicht immer, es genügt zu sagen, dass die Maschinenrichtlinie bis 2006 nur die Sicherheit von Personen berücksichtigte, die mit der Maschine arbeiten müssen, ohne bei den verschiedenen Gefahren die Benutzer der von den Maschinen selbst hergestellten Produkte zu berücksichtigen.“
Wie kann dann eine wirksame Auswahl der Kontrollen getroffen werden?
„Sie können nicht nur den letzten Teil des Prozesses betrachten. Die Validierungsaktivität umfasst neben der Qualifizierung weitere sehr wichtige Phasen.“
Welches ist das richtige Verfahren für die pharmazeutische Validierung?
“In der Zwischenzeit muss der Anwender (das pharmazeutische Unternehmen) zunächst eine GMP (Good Manufacturing Practice)-Folgenabschätzung durchführen. Jede Änderung oder Neuanschaffung sollte daraufhin geprüft werden, ob sie tatsächlich validierungspflichtig ist, und hier wird ein weiteres Kapitel eröffnet, das wir in Zukunft diskutieren werden. Wenn der tatsächliche Bedarf für die Validierung festgestellt wird, sollte der Benutzer die URS (User Requirement Specification) erstellen.“
Was sind die URS?
“User Requirement Specification“ (URS) ist ein Dokument mit einem doppelten Zweck. Die erste besteht darin, eine Einkaufsspezifikation für die neue Ausrüstung zu erstellen, damit der Lieferant ausgewählt werden kann. Aber seine Verwendung endet nicht hier, in ihm müssen die kritischen GMP-Punkte vorhanden sein, die bei der Validierung berücksichtigt werden müssen.“
Daher kommt also die Auswahl der richtigen Kontrollen?
„Zum Teil. Die GMP-Sektion der URS ist der erste Ansatzpunkt, aber das allein würde nicht ausreichen. In URS sollten kritische Punkte als eine Reihe von Fehlern aufgelistet werden, die der Benutzer in seinen Produkten vermeiden möchte, sowie möglicherweise die Bedingungen, unter denen sie in Betracht gezogen werden sollten, nicht aber die technischen Lösungen, die zur Verringerung des Risikos solcher Fehler gewählt wurden.“
Könnten Sie uns ein Beispiel nennen?
„Wenn wir den Kauf einer Kartoniermaschine in Betracht ziehen würden, könnten eine Reihe von Defekten haben, die wir gerne vermeiden würden, zum Beispiel: Verwendung des richtigen Kartons, Verwendung des richtigen Prospekts, Vorhandensein des Prospekts im Karton, Vollständigkeit des Produkts im Karton, korrektes Verschließen des Kartons. Diese Sicherheitsvorkehrungen müssen während der produktiven Verpackungsphasen berücksichtigt werden und nicht während: der Einstellung, Reinigung und Wartung der Maschine. Produkte, die nicht konform sind und deren Konformität aufgrund von Gerätefehlern nicht garantiert werden kann, müssen automatisch abgelehnt werden. In diesem Beispiel haben wir eine Liste der kritischen GMP-Punkte, die Bedingungen, unter denen sie analysiert werden müssen, und sogar einen technischen Vorschlag vorgelegt, aber es wurden, wie es sein sollte, keine technischen Einzelheiten darüber angegeben, wie diese Fehler vermieden werden können. Es ist die Aufgabe des Lieferanten, technische Informationen darüber zu geben, wie die Ausrüstung mit diesen Situationen umgehen wird.“
Wenn der Benutzer eine gute Erfahrung hatte, konnte er keine Lösungen vorschlagen?
„Ja, aber das Risiko besteht darin, sich auf überholte Lösungen zu einigen. Die Technologie entwickelt sich ständig weiter, und die Lösungen der Vergangenheit sind nicht sicher, dass sie mit der Zeit leistungsfähig bleiben. Es ist eine gute Idee, die Arbeit denjenigen zu überlassen, die über das Fachwissen verfügen, die die Droge für den Konsumenten herstellen und Maschinen für den Lieferanten bauen. Darüber hinaus hat der Anbieter sicherlich eine bessere Kenntnis seines Systems, denn von hier kommt DQ.“
Was ist DQ?
“Die Designqualifizierung (DQ) ist die Verifizierung der Designphase. Diese Phase ist die „neue“ und am wenigsten verstandene, und von hier aus werden die wirklich durchzuführenden Überprüfungen festgelegt.”
Warum ist dies die am wenigsten verstandene Phase?
“Die Phasen IQ (Installationsqualifizierung), OQ (Betriebsqualifizierung) und PQ (Leistungsqualifizierung) werden normalerweise mit einem Dokument pro Phase und einer Feldaktivität verwaltet, bei der die Ausrüstung mit den auf den Dokumenten beschriebenen Verfahren getestet wird; für die Qualifizierung des Projekts gilt dies nicht. Die Projektqualifizierung soll zeigen, dass der Lieferant die im URS zu behandelnden GMP-Punkte verstanden hat, sein System analysiert und die Teile davon identifiziert hat, die zur Vermeidung von GMP-Mängeln beitragen, eine Restrisikobewertung für jeden GMP-Mangel mit den angenommenen Lösungen vorgelegt hat und diese Lösungen schließlich genau beschrieben hat. Wie Sie gut verstehen können, handelt es sich hier nicht nur um ein Dokument, in dem die Qualifizierungsverfahren beschrieben werden.”
Wie sollten wir also mit dieser Phase umgehen?
“Zunächst sollte der Lieferant seine Ausrüstung analysieren, indem er nach den Teilen sucht, die zur Vermeidung von GMP-Fehlern beitragen. Für jedes Teil sollte seine Wirksamkeit durch eine Risikobewertung bewertet werden. Diese Bewertung erfolgt durch das Dokument GMP-Risikoanalyse. Gleichzeitig sollten detaillierte Spezifikationen der angenommenen Lösungen geschrieben werden, die normalerweise in den Spezifikationsdokumenten gesammelt werden. Es gibt mehrere Spezifikationsdokumente, die je nach Komplexität des Systems verwendet werden können. Darüber hinaus sollten dokumentierte Beweise für die Verbindungen zwischen URS, Risikoanalyse und Spezifikationsdokumenten durch die Traceability-Matrizen(TM), eine Tabelle, die die Qualifikationsphase des Projekts hervorhebt, bereitgestellt werden. Diese 4 Dokumente sollten dem Benutzer zur Überprüfung und Genehmigung zugesandt werden, wobei die Phasen der Projektprüfung im Voraus zu berücksichtigen sind. Für das TM könnte man sogar mehrere Phasen des Fortschritts annehmen, jede für jede Phase der Projektentwicklung, wobei nur die Teile ausgefüllt werden, die sich auf die Phase beziehen, z.B. die Spalte der URS, um das Verständnis der kritischen GMP-Punkte zu demonstrieren, dann die Spalte der Spezifikationen, um zu zeigen, wie mit dem Problem umgegangen werden soll und so weiter, in der Praxis ein sehr lebendiges und diskutiertes Dokument.“
Wenn ich richtig verstanden habe, wird jeder Punkt in der Matrix zu einem qualifizierenden Element?
“So ist es richtig, so sollten die Kontrollen ausgewählt, identifiziert und gerechtfertigt werden. Die richtigen Antworten ergeben sich aus den richtigen Fragen. Wenn Sie sicher sein wollen, dass Sie alles überprüft haben, was überprüft werden muss, müssen Sie sich darüber kalr sein, warum dies geschieht. Darum sollte es beim Validierungsprozess gehen.“
Mir ist aufgefallen, dass Sie in Ihren Antworten oft das „sollte“ verwendet haben. Gibt es andere Wege oder gibt es andere Gründe?
“Nein, der richtige Weg ist folgender: Es gibt keine anderen Wege! Leider ist die Theorie weit von der Praxis entfernt, aber das ist eine andere Geschichte…”
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