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Riusciranno i produttori di farmaci sterili a implementare i requisiti dell’Annex 1 GMP entro agosto?

Riusciranno i produttori di farmaci sterili a implementare i requisiti dell’Annex 1 GMP entro agosto?

Nell’agosto 2022, la Commissione europea ha pubblicato la revisione dell’Annex 1 “Fabbricazione di medicinali sterili” in EudraLex – Volume 4 – Linee guida sulle buone pratiche di fabbricazione (GMP). Un documento che avrà un impatto significativo sui produttori di medicinali sterili che intendono commercializzare i loro prodotti nei territori dell’UE indipendentemente dal paese in cui vengono fabbricati. Il nuovo Annex 1 si applica anche al Regno Unito, che continua a riconoscere le GMP Europee come Linea guida per la produzione farmaceutica. I produttori dovranno adeguarsi a queste nuove indicazioni entro agosto 2023.

L’Annex 1 “Fabbricazione di medicinali sterili”, fa parte delle linee guida GMP dell’Unione europea ed è stato originariamente pubblicato nel 1989. Prima del 2022, la revisione più recente risaliva 2008. Quella 2022 è un’implementazione significativa che ha originato una linea guida sostanzialmente diversa dalla versione precedente

La Commissione Europea spiega che questo documento intende fornire una guida tecnica sui principi GMP e le linee guida per i medicinali come stabilito dalla Direttiva (UE) 2017/1572 della Commissione per i medicinali per uso umano, dalla Direttiva 91/412/CEE per uso veterinario e dalla Commissione Delegata Regolamento (UE) 2017/1569 sui medicinali sperimentali per uso umano e modalità di ispezione che integrano il regolamento (UE) n. 536/2014 sulle sperimentazioni cliniche.

Quali sono gli aggiornamenti compresi nella revisione dell’Annex 1?

Gli aggiornamenti all’Annex 1 includono un’armonizzazione a livello internazionale dei principi di gestione del rischio qualità, ma anche normative sui controlli relativi alla garanzia della sterilità. Alcuni dei cambiamenti richiederanno sostanziali investimenti economici e potrebbero portare a interruzioni nell’approvvigionamento di medicinali. Il nuovo Annex 1 sembra essere, sotto certi aspetti, più rigoroso rispetto ai requisiti statunitensi, cosa che potrebbe ostacolare gli sforzi, ormai in atto da tempo, per migliorare l’armonizzazione dei requisiti normativi tra UE e USA.

Tra le principali novità c’è la presenza dei principi di gestione del rischio di qualità (QRM) nell’intero documento. I sistemi di qualità farmaceutica (PQS) ora includono i principi di QRM per la produzione di farmaci sterili. Il QRM è descritto nella ICH Q9 (novembre 2005). Sebbene il QRM sia raramente citato direttamente in tutto il documento, l’Annex 1 indica: “I processi, le attrezzature, le strutture e le attività di produzione dovrebbero essere gestiti in conformità con i principi del QRM per fornire un mezzo proattivo per identificare, valutare scientificamente e controllare i potenziali rischi per la qualità”. Approcci alternativi dovrebbero essere supportati da adeguate motivazioni, valutazione del rischio e mitigazione.

L’Annex 1 introduce anche il concetto di strategia di controllo della contaminazione (CCS), che dovrebbe essere implementata in tutto lo stabilimento al fine di identificare tutti i punti critici di controllo e valutare l’efficacia dei controlli e delle misure di monitoraggio previste per gestire i rischi per la qualità e la sicurezza del prodotto. I produttori dovranno fornire una documentazione completa che permetta alle autorità regolatorie di verificare la robustezza e l’affidabilità delle misure adottate. All’interno dell’Annex 1 è stato fornito un elenco degli elementi da considerare nella CCS con l’invito a non limitarsi a questi.

Ecco alcuni degli elementi da considerare all’interno del CCS:

  • Progettazione sia dello stabilimento che dei processi, compresa la relativa documentazione.
  • Locali e attrezzature.
  • Personale.
  • Utenze.
  • Controlli sulle materie prime.
  • Contenitori e sistemi di chiusura del prodotto.
  • Convalide del processo produttivo
  • Convalide del processo di sterilizzazione.
  • Manutenzione preventiva.
  • Pulizia e disinfezione.
  • Sistemi di monitoraggio.
  • Miglioramento continuo.

Qui sotto elenchiamo alcune nuove aspettative normative dell’UE che avranno un impatto significativo sui produttori di farmaci sterili in tutto il mondo:

Requisiti per sistemi di contenimento

RABS e isolatori. L’Annex 1 indica l’uso di sistemi di barriera ad accesso limitato (RABS) o isolatori come misura minima prevista per garantire il mantenimento delle condizioni previste per le aree di grado A. La sezione 4.3 indica che il loro uso dovrebbe essere preso in considerazione nel CCS e qualsiasi approccio alternativo dovrebbe essere giustificato. L’allegato 1 non fornisce elementi che giustifichino il mantenimento di linee di riempimento esistenti o di impianti di nuova costruzione che presentino sistemi alternativi a RABS o isolatori.

Nuovi criteri per il trattamento asettico

Grado A = “nessuna crescita”. La versione 2008 dell’Annex 1 richiedeva che la crescita microbica per i campioni di aria e superfici nelle aree di Grado A fosse inferiore a 1 CFU. Poiché un’unità formante colonia (CFU) è necessariamente un valore intero, si potrebbe concludere che il requisito era effettivamente pari a zero (0) CFU. Ma l’Annex 1 descriveva i valori come medie, tenendo conto della rara escursione in un’area di grado A. La nuova versione (2022) fissa il limite massimo per la contaminazione microbiologica nelle aree di grado A a “Nessuna crescita” e indica che “qualsiasi crescita dovrebbe comportare un’indagine”.

 

GMP Annex

 

Foto di Michal Jarmoluk da Pixabay