Les fabricants de médicaments stériles parviendront-ils à mettre en œuvre les conditions de l’Annexe 1 des BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) d’ici le mois d’août?

Les fabricants de médicaments stériles parviendront-ils à mettre en œuvre les conditions de l’Annexe 1 des BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) d’ici le mois d’août?

En août 2022, la Commission européenne a publié la révision de l’Annexe 1 « Fabrication de médicaments stériles » dans l’EudraLex – Volume 4 – Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Ce document aura un impact significatif sur les fabricants de médicaments stériles ayant l’intention de commercialiser leurs produits dans l’UE, quel que soit le pays dans lequel ils sont fabriqués. La nouvelle Annexe 1 s’applique également au Royaume-Uni qui continue de reconnaître les BPF européennes comme des lignes directrices pour la production pharmaceutique. Les fabricants devront se conformer à ces nouvelles indications d’ici août 2023.

L’Annexe 1 « Fabrication de médicaments stériles », fait partie des lignes directrices des BPF de l’Union européenne publiée à l’origine en 1989. Avant 2022, la révision la plus récente remontait à 2008. La révision de 2022 est une mise en œuvre importante à l’origine d’une directive substantiellement différente de la version précédente.

La Commission européenne explique que ce document vise à fournir un guide technique sur les principes des BPF ainsi que les lignes directrices pour les médicaments, conformément à la Directive (UE) 2017/1572 de la Commission pour les médicaments à usage humain, à la Directive 91/412/CEE pour les médicaments à usage vétérinaire et au Règlement délégué de la Commission (UE) 2017/1569 relatif aux médicaments expérimentaux à usage humain et fixe les modalités d’inspection qui complètent le règlement (UE) n° 536/2014 concernant les essais cliniques.

Quelles sont les mises à jour incluses dans la révision de l’Annexe 1 ?

Les mises à jour de l’Annexe 1 comprennent une harmonisation internationale des principes de gestion du risque qualité, ainsi que des réglementations sur les contrôles relatifs à la garantie de la stérilité. Certains des changements nécessiteront des investissements financiers importants et pourraient provoquer quelques interruptions au niveau de l’approvisionnement de médicaments. Sous certains aspects, la nouvelle Annexe 1 semble plus rigoureuse par rapport aux caractéristiques requises américaines, ce qui pourrait gêner les efforts, mis en pratique depuis longtemps visant à optimiser l’harmonisation des exigences réglementaires entre l’UE et les États-Unis.

Parmi les principales nouveautés, on trouve dans tout le document les principes de gestion du risque qualité (QRM). Les systèmes qualité pharmaceutique (PQS) comprennent maintenant les principes de QRM pour la fabrication de médicaments stériles. Le QRM est décrit dans le guide ICH Q9 (novembre 2005). Bien que le QRM soit rarement cité directement dans tout le document, l’Annexe 1 indique : « Les processus, équipements, structures et activités de fabrication devraient être gérés conformément aux principes du QRM en vue de fournir un moyen proactif permettant d’identifier, d’évaluer scientifiquement et de vérifier les risques potentiels pour la qualité ». Des approches alternatives devraient être soutenues par des motivations adéquates, l’évaluation du risque et la mitigation.

L’Annexe 1 introduit également le concept de stratégie de contrôle de la contamination (CCS), qui devrait être mise en place dans tout l’établissement afin d’identifier tous les points critiques de contrôle et d’évaluer l’efficacité des contrôles et des mesures de surveillance prévues pour gérer les risques qualité et la sécurité du produit. Les fabricants devront fournir une documentation complète permettant aux autorités réglementaires de vérifier la solidité et la fiabilité des mesures adoptées. L’Annexe 1 contient également une liste des éléments à prendre en compte dans la CCS et suggère de ne pas se limiter à ces derniers.

Voici quelques exemples des éléments à prendre en compte dans la CCS:

• Conception, aussi bien de l’établissement que des processus, ainsi que toute la documentation correspondante.
• Locaux et matériels.
• Personnel.
• Points d’utilisation.
• Contrôles sur les matières premières.
• Récipients et systèmes de fermeture du produit.
• Validations du processus de production
• Validations du processus de stérilisation.
• Maintenance préventive.
• Entretien et désinfection.
• Systèmes de surveillance.
• Perfectionnement constant.

Nous avons établi ci-après une liste de quelques anticipations réglementaires récentes de l’UE qui auront un impact significatif sur les fabricants de médicaments stériles dans le monde entier :

Conditions requises concernant les systèmes de confinement

RABS et isolateurs. L’Annexe 1 indique l’utilisation de systèmes de barrière d’accès restreint (RABS) ou isolateurs en tant que mesure minimale prévue pour assurer le maintien des conditions prévues pour les zones de classe A. La section 4.3 indique que leur utilisation devrait être prise en compte dans la CCS et toute approche alternative devrait être justifiée. L’annexe 1 ne fournit pas d’éléments justifiant la conservation de lignes de remplissage existantes ou d’installations de nouvelle construction qui présentent des systèmes alternatifs RABS ou isolateurs.

Nouveaux critères concernant le traitement aseptique

Classe A = « aucune croissance ». La version 2008 de l’Annexe 1 voulait que la croissance microbienne pour les échantillons d’air et des surfaces dans les zones de Classe A soit inférieure à 1 UFC. Étant donné qu’une unité formant colonie (UFC) est nécessairement un nombre entier, on pourrait conclure que la condition requise était effectivement égale à zéro (0) UFC. Mais l’Annexe 1 décrivait les valeurs comme moyennes, en tenant compte de l’excursion rare dans une zone de classe A. La nouvelle version (2022) fixe la limite maximale de contamination microbiologique dans les zones de classe A « aucune croissance » et indique que « toute croissance devrait faire l’objet d’une enquête ».

Foto di Michal Jarmoluk da Pixabay