Wird es den Herstellern steriler Arzneimittel gelingen, die Anforderungen des Anhangs 1 des GMP-Leitfadens bis August umzusetzen?
Im August 2022 veröffentlichte die Europäische Kommission die Überarbeitung des Anhangs 1 „Herstellung von sterilen Arzneimitteln“ in EudraLex – Band 4 – Leitlinien der Guten Herstellungspraxis (GMP). Ein Dokument, das erhebliche Auswirkungen auf die Hersteller steriler Arzneimittel haben wird, die ihre Produkte innerhalb der EU, unabhängig von dem Land, in dem sie hergestellt werden, vermarkten möchten. Der neue Anhang 1 gilt auch für das Vereinigte Königreich, das den europäischen GMP-Leitfaden weiterhin als Leitlinie für die Arzneimittelherstellung anerkennt. Die Hersteller müssen sich bis spätestens August 2023 an diese neuen Indikationen anpassen.
Der Anhang 1 „Herstellung von sterilen Arzneimitteln“ ist Teil des GMP-Leitfadens der Europäischen Union und wurde ursprünglich 1989 veröffentlicht. Vor 2022 erfolgte die letzte Überarbeitung im Jahr 2008. Die Überarbeitung im Jahr 2022 stellt eine bedeutende Implementierung dar, die zu einer Leitlinie geführt hat, die sich grundlegend von der vorhergehenden Version unterscheidet.
Die Europäische Kommission erklärt, dass dieses Dokument als technischer Leitfaden zu den GMP-Grundsätzen und -Leitlinien für Arzneimittel dienen soll, wie in der Richtlinie (EU) 2017/1572 der Kommission für Humanarzneimittel, in der Richtlinie 91/412/EWG für Tierarzneimittel und in der Delegierten Verordnung (EU) 2017/1569 der Kommission über Prüfpräparate, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, und der Einzelheiten von Inspektionen zur Ergänzung der Verordnung (EU) 536/2014 über klinische Prüfungen festgelegt.
Welche Aktualisierungen sind in der Überarbeitung von Anhang 1 enthalten?
Die Aktualisierungen von Anhang 1 beinhalten eine internationale Harmonisierung der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements, aber auch Vorschriften über die Kontrollen zur Gewährleistung der Sterilität. Einige der Änderungen werden erhebliche wirtschaftliche Investitionen erfordern und könnten zu Unterbrechungen bei der Arzneimittelversorgung führen. Der neue Anhang 1 scheint in mancherlei Hinsicht strenger zu sein als die US-Anforderungen, was die nunmehr langjährigen Bemühungen um eine bessere Harmonisierung der rechtlichen Anforderungen zwischen der EU und den USA erschweren könnte.
Zu den wichtigsten Neuerungen zählt das Vorhandensein von Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements (QRM) im gesamten Dokument. Die pharmazeutischem Qualitätssysteme (PQS) enthalten nun QRM-Grundsätze für die Herstellung von sterilen Arzneimitteln. Das QRM ist in der ICH-Leitlinie Q9 (November 2005) beschrieben. Obwohl das QRM im gesamten Dokument nur selten direkt zitiert wird, gibt der Anhang 1 Folgendes an: „Der Herstellungsprozess und die damit verbundenen Aktivitäten, Ausrüstungen und Einrichtungen sollten proaktiv unter Anwendung der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements (QRM) verwaltet werden, um potenzielle Qualitätsrisiken auf der Grundlage wissenschaftlicher Erkenntnisse und Daten zu identifizieren“. Alternative Ansätze sollten durch eine angemessene Rechtfertigung, Risikobewertung und -minderung unterstützt werden.
In Anhang 1 wird auch das Konzept einer Kontaminationskontrollstrategie (CCS) vorgestellt, die im gesamten Betrieb umgesetzt werden sollte, um alle kritischen Kontrollpunkte zu ermitteln und die Wirksamkeit der Kontrollen und Überwachungsmaßnahmen zu bewerten, die zur Bewältigung von Risiken für die Produktqualität und -sicherheit eingesetzt werden. Die Hersteller müssen eine vollständige Dokumentation vorlegen, damit die Regulierungsbehörden die Robustheit und Zuverlässigkeit der getroffenen Maßnahmen überprüfen können. Der Anhang 1 enthält eine Liste der Elemente, die in der CCS zu berücksichtigen sind, mit der Aufforderung, sich nicht darauf zu beschränken.
Im Folgenden werden einige der Elemente aufgeführt, die im Rahmen der CCS zu berücksichtigen sind:
- Planung der Betriebsanlage und der Verfahren, einschließlich der entsprechenden Dokumentation.
- Räumlichkeiten und Ausrüstungen.
- Personal.
- Verbraucher.
- Kontrollen von Rohstoffen.
- Behälter und Verschlusssysteme des Produkts.
- Validierungen des Produktionsprozesses.
- Validierungen des Sterilisationsprozesses.
- Vorbeugende Instandhaltung.
- Reinigung und Desinfektion.
- Überwachungssysteme.
- Kontinuierliche Verbesserung.
Nachstehend sind einige neue EU-Vorschriften aufgeführt, die erhebliche Auswirkungen auf die Hersteller steriler Arzneimittel aus aller Welt haben werden:
Anforderungen an Containment-Systeme
RABS und Isolatoren. In Anhang 1 wird die Verwendung von Restricted Access Barrier Systems (RABS) oder Isolatoren als vorgesehene Mindestmaßnahme angegeben, um die Aufrechterhaltung der für Bereiche der Klasse A vorgesehenen Bedingungen zu gewährleisten. In Abschnitt 4.3 wird darauf hingewiesen, dass ihre Verwendung in der CCS in Betracht gezogen und jeder alternative Ansatz begründet werden sollte. Der Anhang 1 enthält keine Elemente, die die Beibehaltung bestehender Abfüllanlagen oder neu errichteter Anlagen mit alternativen Systemen zu RABS oder Isolatoren rechtfertigen würden.
Neue Kriterien für die aseptische Behandlung
Klasse A = „kein Wachstum“. In der Fassung des Anhangs 1 aus dem Jahr 2008 wurde für Luft- und Oberflächenproben in Bereichen der Klasse A ein mikrobielles Wachstum von weniger als 1 KBE gefordert. Da eine koloniebildende Einheit (KBE) notwendigerweise ein ganzzahliger Wert ist, könnte man zu dem Schluss kommen, dass die Anforderung tatsächlich null (0) KBE betrug. In Anhang 1 wurden die Werte jedoch als Durchschnittswerte beschrieben, wobei die seltene Abweichung in einem Bereich der Klasse A berücksichtigt wurde. In der neuen Fassung (2022) wird die Obergrenze für mikrobiologische Kontamination in Bereichen der Klasse A auf „kein Wachstum“ festgelegt und gibt an, dass „jegliches Wachstum untersucht werden sollte“.
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